Gamle gåter om celledeling løst

Forskere dechiffrerer ny mekanisme for karsinogenese

Strukturelle forandringer av CDK-inhibitoren p27 (gul): etter modifisering med tyrosinkinaser, blir det inhiberende domenet kastet ut fra ATP-bindingssetet til CDK (brun). Molekylet kan ikke lenger inaktivere kinasene og mister dermed sin evne til å forhindre celledeling. © Richard Kriwacki / Darcie Miller / K. Gopal Murti / Ken Barnes
lese høyt

Celledeling er grunnlaget for alt liv fra den encellede organismen til den komplekse organismen. Først da kan et levende vesen vokse og gjenopprette. Hvis denne mekanismen er ute av kontroll, kan sykdommer som kreft forekomme. Nå har et internasjonalt team av forskere fått ny innsikt i utvikling av kreft og regulering av cellesyklusen, og løst to gamle gåter i celledeling. Forskerne rapporterer om funnene sine i den nåværende utgaven av tidsskriftet Cell.

Syklinavhengig kinasefamilie (CDK) proteinkinaser er de sentrale motorene som driver celler gjennom celledeling. Som en brems for denne motoren server du såkalte CDK-hemmere, som binder seg til CDK-er og derved inaktiverer. Et av disse CDK-inhiberende proteinene, p27Kip1, ble oppdaget for flere år siden av professor Ludger Hengst fra Biozentrum ved Medical University of Innsbruck. Nå har forskergruppen hans oppdaget en mekanisme der visse kreftfremkallende proteiner (onkogenprodukter) kan slå av disse bremsene og føre celler til ukontrollerte divisjoner.

To gåter om celledeling løst

Stallions forskere har sammen med amerikanske forskere i Memphis og Miami demonstrert at aktiviteten og stabiliteten til dette CDK-inhiberende proteinet er regulert av såkalte kreftfremkallende onkogene tyrosinkinaser. Disse fosforylerer CDK-hemmeren p27Kip1 og endrer dermed funksjonen. Dette lar ham binde CDK-er uten å inaktivere dem fullstendig. Enkelte CDK-komplekser kan til og med settes sammen av inhibitoren og dermed aktiveres. Med sitt arbeid har forskerne løst en gåte som har okkupert celleforskere i årevis.

Det har lenge vært bevis på at visse CDK-hemmere også kan påta seg aktiveringsfunksjoner i cellesyklusen. De nye resultatene bekrefter nå at disse proteinene har en veldig motstridende karakter. De forklarer også hva som forårsaker den funksjonelle endringen og hvordan den utløses i normale og i tumorceller. Forskerne klarte å belyse nok en gåte om celledeling, fordi tyrosinkinaser også utløser nedbrytningen av CDK.

Disse observasjonene kan forklare hvordan visse tumor-forårsaker tyrosinkinaser får cellene til å spre seg. I studien kunne forskerne vise hvordan BCR-Abl, en onkogen som er ansvarlig for mange leukemier, virker på cellesyklusen og stimulerer cellene til å spre seg. Legemidlet Glivec, som brukes til å behandle BCR-Abl-positive leukemi-pasienter, kan undertrykke denne effekten av BCR-ABL på CDK-hemmeren p27. utstilling

Anvendelse i kreftforskning

For kreftforskning er disse resultatene av stor betydning, ettersom økte celledelinger spiller en avgjørende rolle i tumorveksten. I tillegg til arbeidet med leukemi, kunne forskere fra University of Miami (USA) i samarbeid med Stallion gjennomgå de nye funnene om brystsvulster og vise at en fanget forekomst av tyrosinkinase Src assosiert med redusert CDK-hemmer p27 i kjernen. Anti-østrogenresistente tumorcellelinjer kunne stoppes ved å kombinere hemming av Src og anti-østrogen i deres celledeling. For brystkreftterapi kan nye terapeutiske tilnærminger dukke opp her.

"Forskningen vår etablerer en direkte molekylær forbindelse mellom forskjellige onkogener og den sentrale cellesyklusmaskineriet, " forklarer hingst. "Ved hjelp av NMR-spektroskopi kunne vi beskrive endringen i molekylstrukturer veldig presist i samarbeid med strukturelle biologer ved St. Jude Hospital i Memphis."

(Medical University of Innsbruck, 26.01.2007 - DLO)