Puzzle av "Frankenstein" DNA løst

Forskere lærer hvordan de enorme DNA-strukturene er skapt i noen kreftceller

Mye større enn et normalt kromosom og laget av blandet DNA: et neokromosom © Armando Faigl
lese høyt

DNA-plyndrende monster: I noen kreftsvulster endres genomet grotesk, og danner store, kaotisk sammensatte gigantiske kromosomer. Men hvordan dette "Frankenstein" -DNA kommer til har vært rart i mer enn 60 år - til nå. For australske forskere har nå avkodet dannelsen av disse neokromosomene - og avslørt nesten kannibalistiske prosesser.

Neokromosomer har forundret kreftforskere siden 1950-tallet. Spesielt i cellene i bløtvevssvulster, liposarkomene, blir disse rare DNA-strukturene oftere funnet. I stedet for 23 pent adskilte kromosomer, inneholder disse cellene såkalte neokromosomer. Disse er flere ganger så store som et normalt kromosom og kan inneholde 600 millioner basepar - inkludert mange ekstra kopier av kreftgener.

Søker etter ledetråder i tumorceller

For å finne ut hvordan disse "DNA-monstrene" utvikler seg, tok Dale Garsed fra Peter MacCallum Cancer Center i Melbourne og kollegene hans celleprøver fra liposarcomas og analyserte deres DNA ved hjelp av toppmoderne sekvenseringsteknologier. Siden celler ble påvist i forskjellige stadier av dannelse av neokromosom, var forskerne i stand til å rekonstruere den eksakte sekvensen av denne prosessen fra resultatene.

"Det var litt som arkeologi fordi vi gjennomsøkte ruinene av en katastrofal hendelse for å forstå det hele, " sier medforfatter Anthony Papenfuss fra University of Melbourne.

Første ødeleggelse, deretter Genklau

Da det viste seg, er dannelsen av "Frankenstein" -DNA faktisk forutrettet av en slags katastrofe: ødeleggelsen av kromosomet 12. Dets rusk er da omtrent ringformet og kopieres sammen med celledelingene og distribuert mellom dattercellene. I løpet av denne prosessen begynner så den unormale transformasjonen, som forskerne rapporterer: De små ringene vokser opp fordi de selektivt blir forplantet i gener, som er gunstige for kreft. utstilling

Ikke bare det, disse ringene angriper nå de gjenværende normale kromosomene: "I noen cellelinjer med liposarkom, fant vi DNA fra hvert cellekromosom, mellom 60 og 100 eksemplarer av nøkkelonkogener, " sier medforfatter David Thomas fra Garvan Center of Medical Research i Sydney. På et bestemt tidspunkt deler ringen seg i DNA og blir lineær. "På det tidspunktet når vi ser på tumorcellene under mikroskopet, ser vi da de langstrakte gigantiske kromosomene, " sier forskerne.

Merkede neokromosomer under mikroskopet Owen Marshall

Som en konklusjon, "stjeler" kjempestrukturen sluttstykkene til et normalt kromosom. Disse telomerene er viktige buffere for arvestoffet, fordi de mister deler av sin del i hver celledeling, men inneholder ingen viktig informasjon. "Denne kreften manipulerer den normale replikasjonsprosessen på en sofistikert måte, " uttaler Thomas. "Han lager et monster som selektivt stjeler og multipliserer genene det trenger for å vokse og overleve."

Utgangspunkt for terapi

Men kunnskapen om dette "DNA-monsteret" og dets genesis kan også bidra til å utvikle nye tilnærminger til terapi for disse bløtvevssvulstene. Som et eksperiment av forskerne avslørte, er neokromosomene også et svakt punkt i kreftcellene: "Da vi blokkerte de viktigste onkogenene, som massivt ble økt i kreftcellene, døde tumorcellene, " rapporterer Thomas.

Hvorvidt denne metoden, som hittil bare er testet i cellekulturer, også er egnet for behandling av pasienter, må nå vise ytterligere forskning. (Kreftcelle, 2014; doi: 10.1016 / j.ccell.2014.09.010)

(Garvan Center for Medical Research, 11.11.2014 - NPO)